明鄭時期
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大肚王國對於後來的明鄭時期鄭氏政權亦對抗之。1661年鄭成功領兵渡海攻打荷蘭東印度公司軍隊，取得台灣統治權，大肚王國頑強抵抗鄭軍，導致鄭成功等人認為他們受到荷蘭的煽動。由於鄭軍當時尚未攻下安平，就已缺糧，因此下令往北屯墾，就地取糧或種植，因此與大肚王國諸社發生激烈衝突[來源請求]，此次衝突，鄭軍將領楊祖陣亡，一鎮之兵（約五百人）「無一生還者」。後來鄭軍再派出將領黃安，以埋伏之計襲殺大肚社頭目。
鄭成功趕走荷蘭人之後，為了反清之需要，實施「兵農合一」政策，派遣鄭軍分赴各地屯墾，侵害到原住民族的活動空間，導致鄭氏政權和大肚王國數次武裝衝突。
其中1670年大肚王國轄下的沙轆社[來源請求]抵抗鄭氏侵略，遭鄭氏政權將領劉國軒強力進攻，屠殺至僅剩六人，幾乎滅族，史稱沙轆社之役。
清治時期
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1731年（雍正九年），清朝官吏對原住民指派勞役過多，引起原住民群起反抗，發生大甲西社番亂（大甲西社抗清事件），清軍利用岸裡社「以番制番」，翌年被鎮壓下來，大肚王國翌年亦告瓦解。
